LIỆU PHÁP GIEN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN AMD

364- Điểm báo:

LIỆU PHÁP GIEN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN AMD

Tác giả: Bs Alexandra Miere– Ophthalmology Times

Europe ; 3-4/ 2025.

Đại cương:

AMD là nguyên nhân hàng đầu gây mất thị lực không hồi phục ở người cao tuổi trên toàn thế giới, ảnh hưởng gần 200 triệu người vào năm 2040 và tăng theo tuổi.

AMD khi tiến triển, thành dạng teo hình bản đồ (GA) và dạng xuất tiết (tân mạch). Đặc điểm của dạng GA là dạng khô, dạng tân mạch là dạng ướt (nAMD), nếu ở hoàng điểm làm mất thị lực trung tâm. Sự phát triển của tân mạch hoàng điểm (MNV) do sự rối loạn của VEGF xác nhận bởi điều trị với thuốc chống VEGF. Liệu pháp chống VEGF, ức chế tiến triển của MNV, như các thuốc ranibizumab, aflibercept, bevacizumab nhằm vào VEGF, làm giảm tính thấm thành mạch và ức chế sự phát triển mạch máu.

Tuy nhiên, thuốc phải chích vào thể kính thường xuyên (hàng tháng hay 2 tháng một lần) gây phiền phức cho bệnh nhân. Ngoài ra, nếu bệnh nhân không tuân thủ điều trị, sẽ cho kết cục thị lực không đạt vì teo biểu mô sắc tố võng mạc, do đó nhu cầu một liệu pháp mới thay thế, để có hiệu quả hơn so với liệu pháp hiện tại.

Liệu pháp gien điều trị AMD:

Liệu pháp gien là liệu pháp có tiềm năng chỉ “ một lần là xong” bằng cách đưa chất liệu di truyền vào tế bào võng mạc, sử dụng các vector virus để đưa gien vào điều trị cho hiệu quả lâu dài.

Virus phối hợp với Adenovirus (AAV) là vec-tơ được dùng nhiều nhất do miễn dịch thấp và chuyển gien vào các tế bào không sinh sản AAV 2, AAV8 và AAV9 thấy hiệu quả. Riêng đối với AMD, liệu pháp gien biểu hiện liên tục các protein kháng VEGF để ức chế tân mạch trong nAMD và điều chỉnh lộ trình bổ thể trong GA. Các phương pháp đang nghiên cứu để điều trị AMD gồm:

Liệu pháp gien chống VEGF: Các gien mã hóa protein chống VEGF như sFLT1, aflibercept và ranibizumad đã đưa vào các vec tơ AAV để ức chế VEGF liên tục, ví dụ ADVM – 022 và RGX 314.

Chất ức chế bổ thể: Được biết vai trò của rối loạn bổ thể trong AMD, liệu pháp gien nhắm vào yếu tố bổ thể H (CFH) và I (CFI) được phát triển.

Chất ức chế sinh mạch ngoài VEGF: RetinoStat biểu hiện endostatin và angiostatin, hai chất này ức chế sự sinh mạch, để điều hòa sự phát triển của tân mạch.

Các thử nghiệm và thuốc đầy hứa hẹn đang phát triển:

Liệu pháp gien có thể được thực hiện theo nhiều cách: 1- chích thể kính ít xâm phạm nhất, 2- hoặc chích dưới võng mạc, ưu điểm của phương pháp này là nhằm trực tiếp vào tế bào RPE và thụ thể sáng, do đó hiệu quả chuyển hóa cao. Tuy nhiên liệu pháp này đòi hỏi phải cắt thể kính. Chích trên mạch mạc là liệu pháp gien mới ít xâm phạm hơn. Một số thử nghiệm lâm sàng về AMD cho kết quả hứa hẹn:

RGX-314: Liệu pháp gien dựa trên AAV8 biểu hiện protein giống ranibizumab hiện đang thử nghiệm giai đoạn 3, ức chế VEGF lâu dài với gánh nặng điều trị giảm. 7 thử nghiệm lâm sàng hiện đang nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp điều trị nAMD. Thuốc dung nạp tốt ở 46 bệnh nhân, có 5 tác dụng phụ, nhưng không tác dụng đến liệu pháp gien. Ngoài ra, 30 bệnh nhân trong nhóm liều cao, sau 6 tháng điều trị, nồng độ protein kháng VEGF ở mắt bệnh nhân tương tự nhau. 9 bệnh nhân điều trị ở 2 thuần tập liều cao thấy thị lực ổn định hoặc cải thiện, độ dày trung tâm võng mạc giảm và gánh nặng điều trị kháng VEGF giảm.

ADVM-022: vec tơ AAD 7 m 8 giao aflibercept ức chế VEGF dài hạn trong các thử nghiệm ban đầu. Các tế bào được chuyển gien với virus này sẽ tổng hợp aflibercept vô thời hạn, loại bỏ chích thể kính liên tục.

RetinoStat: vec tơ lentivirus biểu hiện angiostatin và endostatin đã qua thử nghiệm giai đoạn 1 với biểu hiện gien chuyển tiếp bền vững.

Vượt qua những thử thách của bối cảnh hiện tại:

Mặc dù có tiến bộ đáng kể, liệu pháp gien điều trị AMD vẫn còn một số thách thức như: phản ứng miễn dịch, viêm, đường giao thuốc, tính an toàn trong thời gian dài. Liệu pháp gien qua trung gian AAV có thể gây phản ứng miễn dịch, đòi hỏi chiến lược ức chế miễn dịch. Biểu hiện gien liên tục có thể có tác dụng ngoài mục tiêu và bệnh nhân cần theo dõi cẩn thận.

Hướng đi trong tương lai gồm: phương pháp chỉnh sửa gien như CRISPR – Cas9 để sửa các biến thể di truyền liên quan đến AMD và liệu pháp tích hợp các chiến lược dựa trên gien và tế bào để tăng cường bảo vệ thần kinh và phục hồi võng mạc. Tóm lại, liệu pháp gien là một liệu pháp mang tính cách mạng để xử lý AMD với hiệu ứng điều trị bền vững và gánh nặng điều trị giảm. Những tiến bộ trong thiết kế vectơ, mục tiêu gien và cải thiện tính khả thi về hiệu quả. Mặc dù vẫn còn nhiều thách thức, các thử nghiệm lâm sàng và đổi mới công nghệ sẽ chuyển đổi các mô hình điều trị AMD trong tương lai gần.

Chữ viết tắt:

MNV: Tân mạch hoàng điểm

BS NGÔ VĂN PHƯỢNG – BS NG CƯỜNG NAM

Lược dịch